Effets secondaires de l’orforglipron — les essais selon la dose

Vous avez lu que l’orforglipron est un nouveau type de GLP-1 — une petite molécule plutôt qu’un peptide — et vous vous demandez si cela signifie aussi une nouvelle liste d’effets secondaires. Vous prenez peut-être cette décision avec votre prescripteur, ou participez à une étude et voulez savoir ce qu’ont observé les essais antérieurs. Voici ce que montrent les données qui sous-tendent la notice.

D’où viennent les données sur les effets secondaires ?

La notice américaine, sous le nom commercial Foundayo, regroupe deux essais de 72 semaines, en double aveugle et contrôlés contre placebo :

• Essai 1 (ATTAIN-1) — 3 127 adultes souffrant d’obésité ou de surpoids, sans diabète, publié dans le New England Journal of Medicine.
• Essai 2 — 1 613 adultes en surpoids ou obèses atteints de diabète de type 2.

Au total, 3 155 personnes ont pris de l’orforglipron pendant un maximum de 72 semaines. Les doses étaient de 5,5, 9 ou 17,2 mg une fois par jour, atteintes progressivement à partir de 0,8 mg.

Comment les effets secondaires évoluaient-ils selon la dose ?

C’est là que les essais sont les plus instructifs. La plupart des effets digestifs ont augmenté entre 5,5 mg et les doses supérieures :

	Placebo	5,5 mg	9 mg	17,2 mg
Tout effet secondaire digestif	37 %	60 %	68 %	69 %
Nausées	10 %	26 %	34 %	35 %
Vomissements	4 %	13 %	21 %	24 %
Diarrhée	11 %	21 %	23 %	25 %
Constipation	9 %	20 %	27 %	24 %
Indigestion	4 %	12 %	16 %	13 %
Fatigue	4 %	6 %	7 %	9 %
Arrêt lié aux effets secondaires	3 %	6 %	9 %	10 %

Selon la notice, la plupart des personnes ayant arrêté le traitement l’ont fait en raison d’effets digestifs. Les nausées, les vomissements et la diarrhée étaient les plus fréquents pendant l’augmentation des doses, puis ont diminué au fil du temps.

Y avait-il des différences en cas de diabète de type 2 ?

La principale différence concernait l’hypoglycémie. Dans l’essai 2, elle a été signalée chez 2 % des personnes sous orforglipron, contre 0,2 % sous placebo, avec un cas grave. Le risque était principalement associé aux sulfamides hypoglycémiants : 7 % des personnes qui en prenaient ont eu une hypoglycémie, contre 0,5 % de celles qui n’en prenaient pas.

La notice mentionne aussi la rétinopathie diabétique parmi les précautions. L’orforglipron n’a pas été étudié chez les personnes nécessitant un traitement urgent de la rétinopathie, et celles qui en ont des antécédents doivent être surveillées.

Qu’a-t-on observé en dehors des effets digestifs ?

Pour les deux essais regroupés, la notice rapporte :

• Rythme cardiaque. Accélération du rythme chez 3 % des participants, contre 0,9 % ; la fréquence au repos a augmenté en moyenne de 4 à 5 battements par minute.
• Baisse de la tension artérielle. 2 % contre 0,5 %, et 4 % chez les personnes prenant aussi des médicaments contre l’hypertension.
• Chute de cheveux. 4 à 5 % contre 2 %, associée à la perte de poids et plus fréquente chez les femmes.
• Pancréatite. Six cas confirmés sous orforglipron, contre deux événements chez une personne sous placebo.
• Calculs biliaires. 1 % contre 0,7 %.
• Atteinte rénale. 0,2 % contre 0,05 %, généralement associée à la déshydratation pour cette classe de médicaments.
• Sensations cutanées altérées (dysesthésie). Rares aux doses élevées : 0,3 à 1 %.

Les analyses biologiques changent-elles ?

Oui, en moyenne. L’amylase pancréatique a augmenté de 16 à 20 % et la lipase de 26 à 31 %, contre 3 % et 4 % sous placebo. Selon la notice, la signification clinique de ces hausses sans autres signes ou symptômes de pancréatite n’est pas connue. C’est utile à savoir si une analyse sanguine signale une valeur anormale.

D’autres médicaments peuvent-ils modifier les effets secondaires ?

Ils peuvent modifier la quantité d’orforglipron dans le sang. Le médicament est principalement éliminé par l’enzyme hépatique CYP3A4. Dans une étude, l’antibiotique clarithromycine a multiplié par environ 3,5 l’exposition à l’orforglipron ; c’est pourquoi la notice plafonne la dose à 9 mg en cas de prise d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’orforglipron a également presque doublé l’exposition à la simvastatine ; la notice limite donc celle-ci à 20 mg par jour. Votre prescripteur et votre pharmacien doivent connaître la liste complète de vos médicaments.

Ce que nous noterions

Les données des essais suggèrent de consigner quelques éléments :

1. Votre dose et la date de chaque palier. Les effets secondaires augmentaient avec la dose ; il faut donc noter la dose à côté de chaque symptôme.
2. Une évaluation digestive quotidienne. Pour voir si les symptômes s’atténuent au cours du palier, comme le décrit la notice.
3. Les nouveaux médicaments et leurs dates de début. Les interactions avec le CYP3A4 peuvent modifier vos taux d’orforglipron.
4. La glycémie, si vous êtes diabétique et prenez un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline.
5. Les étourdissements et les palpitations. Ces deux effets étaient plus fréquents que sous placebo.

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